Χοληστερόλη: Έχουμε πυροβόλησε τον Messenger;

Παρακολούθηση από: Θα μπορούσε η γήρανση να είναι μια μολυσματική ασθένεια;

Επί δεκαετίες, έχουμε σταθεροποιηθεί στη χοληστερόλη ως σημαντικό παράγοντα που επηρεάζει την ανθρώπινη υγεία και τη θνησιμότητα. Είναι καθιερωμένο ότι η χοληστερόλη (στην πραγματικότητα λιποπρωτεΐνες που μεταφέρουν χοληστερόλη) έρχεται σε "καλές" και "κακές" μορφές, καθώς τα σχετικά επίπεδα αυτών των παραλλαγών είναι προγνωστικά καρδιακής νόσου. Η χοληστερόλη φαίνεται επίσης να παίρνει το κεντρικό στάδιο στο Αλτσχάιμερ, αφού το γονίδιο APOE είναι μια λιποπρωτεΐνη που μεταφέρει τη χοληστερόλη στον εγκέφαλο.

Όλα αυτά τα στοιχεία συνέβαλαν στην υπόθεση των λιπιδίων, η οποία έχει υπογραμμίσει μεγάλο μέρος της πολιτικής δημόσιας υγείας και του διατροφικού δόγματος, και οδήγησε πράγματι στον αρχικό πόλεμο μεταξύ της διατροφής Hi-Carb και Hi-Fat. Οι συσσωρευμένες αποδείξεις είναι ισχυρές, αλλά τι γίνεται αν κατηγορούμε ακούσια το φυσικό γονίδιο του σώματός μας όταν μπορεί να υπάρχει κάτι πολύ πιο κακόβουλο;

Τι γίνεται αν δεν είναι η χοληστερόλη, αλλά κάτι άλλο αυτά τα λιποσωματίδια φέρνουν; Στο τελευταίο επεισόδιο που μας έπληξε, εξετάσαμε δεκαετίες λογοτεχνίας που αποδεικνύουν συνδέσμους μεταξύ πολλών κοινών ιογενών λοιμώξεων και την ανάπτυξη καρδιακών παθήσεων και Alzheimer's. Μόλις πριν από λίγες ημέρες δημοσιεύθηκαν ακόμα πιο εκπληκτικά στοιχεία που αποδεικνύουν ότι το αμυλοειδές-βήτα στον εγκέφαλο εξυπηρετεί σημαντικό ρόλο στην παύση της εξάπλωσης του ιού του έρπητα από νευρώνα σε νευρώνα.

Σήμερα, θα βουτήξουμε βαθιά σε ακόμα πιο εντυπωσιακές συνδέσεις που προκαλούν μερικά από τα βαθύτερα και μακρόβια δόγματα μας.

Εισαγωγή στο κελί

Αυτός ο τρόπος-φοβερό σχήμα πήρε από μια μεγάλη αναθεώρηση σε ολόκληρη την πορεία

Όπως ένας ιός υπολογιστών, ένας βιολογικός ιός πρέπει να εισέλθει στον ξενιστή του χωρίς να εντοπιστεί. Ποιος καλύτερος τρόπος από το να περπατάς στην είσοδο με μια έξυπνη μεταμφίεση; Στην ασφάλεια των υπολογιστών, αυτό συμβαίνει όλη την ώρα, όπως ένα ηλεκτρονικό ταχυδρομείο αθώα που μπορεί να σπάσει ολόκληρη τη δημοκρατία.

Σε ανθρώπινες ασθένειες, ένα εντελώς ενδιαφέρον παράδειγμα αυτού του φαινομένου είναι ο ιός της ηπατίτιδας C (HCV). Όταν αναδιπλασιάζεται, το συσκευάζει σε ένα σωματίδιο χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL), σχηματίζοντας ένα «λιποϊικό σωματίδιο». Αυτά τα πακέτα εισάγονται στη συνέχεια μέσα στα κύτταρα μέσω της φυσιολογικής ενδοκυτταρικής οδού που χρησιμοποιείται για την απελευθέρωση της χοληστερόλης σε όλα τα κύτταρα του σώματός μας, συνδέοντας τους υποδοχείς σε μια ειδική περιοχή της κυτταρικής μεμβράνης που είναι γνωστή ως "μεμβρανική σχεδία".

Η ηπατίτιδα C ενσωματώνεται κυριολεκτικά μέσα σε ένα σωματίδιο LDL (κακή χοληστερόλη) δεσμεύοντας το APOE. Ποιοι άλλοι ιοί ενδέχεται να μοιράζονται τον ίδιο μηχανισμό; Σχήμα από αυτό το χαρτί.

Παραδόξως, μέρος της εξάπλωσης της ηπατίτιδας C εξαρτάται από την πρωτεΐνη APOE, η οποία είναι η κορυφαία γενετική συσχέτιση με το Alzheimer's. Η APOE έχει δειχθεί ότι ανταλλάσσει από τα λιποσφαίρια σε λιποϊικά σωματίδια μολυσμένα με ιό και όταν συμβεί αυτό, το λιποϊικό σωματίδιο είναι καλύτερα ικανό να αποφύγει το ανοσοποιητικό σύστημα. Η APOE φαίνεται επίσης να διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη καρκίνου του ήπατος μετά από μόλυνση από ηπατίτιδα Β και ο γονότυπος της ΑΡΟΕ επηρεάζει αυτόν τον κίνδυνο. Το APOE, σε αυτή την περίπτωση, χρησιμεύει ως πειστικός μυστικός παράγοντας μεταμφίεση μουστάκι για τους ιούς Hep-C και HepB ... ..

Ακόμα ένα διάγραμμα kewl από μια δημοσίευση εξίσου kewl

Ο ιός της ηπατίτιδας C ευτυχώς έχει σχετικά σπάνια επίπτωση 1 σε 100.000 αμερικανικά άτομα. Η ηπατίτιδα Β είναι πιο συνηθισμένη και υπάρχει σε 4 από τις 1000 στις ΗΠΑ. Ο ανθρώπινος ρινοϊός, ωστόσο, είναι η αιτία του κοινού κρυολογήματος που όλοι μας ενοχλούν από καιρό σε καιρό. Εντελώς ακίνδυνο, σωστά;

Σχήμα από αυτή την εξαιρετική αναθεώρηση

Λοιπόν, ο ρινοϊός εκμεταλλεύεται ειδικά τον υποδοχέα λιποπρωτεϊνών πολύ χαμηλής πυκνότητας (vLDLR), εισερχόμενος αποτελεσματικά στα κύτταρα στόχους μέσω της ίδιας ακριβώς μπροστινής πόρτας. Μόλις δεσμευθεί η ιική κάψουλα, εκμεταλλεύεται το ενδοκυτταρικό μηχανισμό των κυττάρων για να εισέλθει στο κύτταρο και να αρχίσει να αναδιπλασιάζεται. Αυτή η ενδοσωματική διακίνηση συμβαίνει επίσης και στις σχεδίες μεμβράνης.

Ενώ οι περισσότεροι από εμάς δεν λαμβάνουν σοβαρά αναπνευστικές λοιμώξεις όπως η γρίπη ή το κοινό κρυολόγημα, θα πρέπει να σημειωθεί ότι ο κίνδυνος καρδιακής προσβολής αυξάνεται 14 φορές στις εβδομάδες που περιβάλλουν τέτοιες λοιμώξεις!

Τον τελευταίο καιρό, όμως, ο ιός του απλού έρπητα έχει πάρει όλη την προσοχή ως πιθανή αιτία της νόσου του Αλτσχάιμερ και όπως συζητήσαμε τελευταία φορά, οι ιοί έρπης έχουν αποδειχθεί εδώ και δεκαετίες ότι προκαλούν την αθηροσκλήρωση. Έχει επίσης καταδειχθεί ότι οι ιοί του έρπητα συνδέονται με αρκετές λιποπρωτεΐνες με υψηλή συγγένεια και ότι εκμεταλλεύονται ειδικά οξειδωμένα σωματίδια LDL για να μολύνουν ενδοθηλιακά κύτταρα αιμοφόρων αγγείων. Στον εγκέφαλο, ο ιός Herpes-Simplex-Virus-1 έχει αποδειχθεί ότι συνδέεται με το APOE και είναι το APOE που επιτρέπει την εμπορία λιποπρωτεϊνών σε κύτταρα.

Να βγούμε από το κελί

Όπως και οι ιοί υπολογιστών, οι βιολογικοί ιοί πρέπει να υιοθετούν μια λεπτή προσέγγιση όταν εκμεταλλεύονται έναν οικοδεσπότη. Πρέπει να αποφύγουν την ανίχνευση από τον κεντρικό υπολογιστή, προκειμένου να αποφευχθεί η κατάργηση ενός μηχανισμού προστασίας από ιούς. Πρέπει επίσης να αποφύγουν τη θανάτωση του ξενιστή εξ ολοκλήρου ή δεν θα πολλαπλασιαστούν. Οι πιο επιτυχημένοι ιοί, είτε ψηφιακοί είτε βιολογικοί, είναι αυτοί που αποφεύγουν την ανίχνευση, παραμονεύουν στον κατεστραμμένο οικοδεσπότη τους και εξαπλώνονται όσο πιο αποτελεσματικά γίνεται.

Όπως συζητήθηκε τελευταία φορά, οι βιολογικοί ιοί αποφεύγουν το σύστημα συμπληρώματος και βελτιστοποιούν τον κυτταρικό μεταβολικό μηχανισμό, προκειμένου να αυξήσουν τον ρυθμό εξάπλωσής τους. Επιπλέον, οι καλύτεροι βιολογικοί ιοί εξελίχθηκαν για να βγούμε από τα κύτταρα όσο πιο αποτελεσματικά γίνεται χωρίς να τους σκοτώσουμε.

Αυτός είναι ο τρόπος εμφάνισης του ιού της γρίπης όταν εκδηλώνεται από μια σχεδία μεμβράνης. Σχήμα που ελήφθη από αυτό το εντελώς εξαιρετικά φοβερό χαρτί

Για να επιτευχθεί αυτό, πολλοί ιοί έχουν εξελίξει την ικανότητα να «εξημερώνονται» από τις κυτταρικές μεμβράνες μας, κυρίως στη θέση των σχεδικών μεμβρανών, όπου η υψηλή περιεκτικότητα σε χοληστερόλη επιτρέπει στην μεμβράνη να είναι ιδιαίτερα εύκαμπτη. Για μια λεπτομερή επισκόπηση αυτών των μηχανισμών που μοιράζονται πολλά από τα ιικά στελέχη, αυτά τα δύο έγγραφα είναι εξαιρετικοί πόροι.

Δεδομένου ότι αρκετοί ιοί εμφανίζονται να εισέρχονται στο κύτταρο σε σχεδίες μεμβράνης, να βγουν από το κύτταρο με "εκβλαστήστρα" από σχεδίες μεμβράνης και να εκμεταλλευτούν τη δέσμευση και στις δύο λιποπρωτεΐνες και τους υποδοχείς λιποπρωτεϊνών για να ξεφύγουν εύκολα από το σώμα και να αποφύγουν το ανοσοποιητικό σύστημα. τα επίπεδα αυτών των λιποπρωτεϊνών μπορεί να επηρεάσουν την υγεία και την ασθένεια; Πράγματι, μερικές μελέτες έχουν δείξει ότι τα φάρμακα μείωσης της χοληστερόλης μπορούν να εμποδίσουν την εξάπλωση ορισμένων ιών.

Συνδέσεις του Αλτσχάιμερ

Από αυτό το κακώς δροσερό χαρτί

Η νόσος του Alzheimer είναι μια ασθένεια που σχετίζεται με τη συσσώρευση δύο ειδικών πρωτεϊνών: Βήτα αμυλοειδές και φωσφορυλιωμένο Tau. Με την πρόσφατη συναρπαστική δημοσίευση που αποδεικνύει ότι το Βήτα-Αμυλοειδές λειτουργεί ως παγίδα για τα ιικά σωματίδια του έρπητα, αξίζει να συζητήσουμε από πού προέρχεται το β-αμυλοειδές. Η πρωτεΐνη βήτα αμυλοειδούς εκκρίνεται πρωτίστως στη θέση των σχεδικών μεμβρανών και καθώς οι πρωτεΐνες σχηματίζουν συσσωματώματα, διατηρούν μια στενή σύνδεση με αυτές τις σχεδίες μέσω αλληλεπιδράσεων με τα εξειδικευμένα λιπίδια που αποτελούνται κυρίως από γαγγλιοσίδες.

Ενώ η συσσώρευση του β-αμυλοειδούς μεταξύ των νευρώνων ήταν το πρώτο χαρακτηριστικό που αρχικά είχε παρατηρήσει ο Alois Alzheimer, η συσσώρευση μιας φωσφορυλιωμένης πρωτεΐνης που ονομάζεται Tau έχει λάβει μεγάλη προσοχή λόγω του σχηματισμού των «νευροϊνιδιακών πλεγμάτων» εντός των νευρώνων. Η πρωταρχική λειτουργία του Tau, ωστόσο, είναι να ρυθμίζει τη σταθερότητα των μικροσωληνίσκων εντός των κυττάρων, τα οποία χρησιμοποιούνται για τη μεταφορά του φορτίου, μεταξύ πολλών άλλων λειτουργιών.

Οι μικροσωληνίσκοι στους νευρώνες είναι κρίσιμοι για τη μεταφορά των πραγμάτων κατά μήκος των μακροχρόνιων αξόνων και οι πρωτεΐνες του κινητήρα επιτρέπουν την κίνηση των πραγμάτων και προς τις δύο κατευθύνσεις. Η πρόωρη μεταφορά μετακινεί τα πράγματα προς την σύναψη στο τέλος ενός αξόνου, ενώ η οπισθοδρομική μεταφορά μετακινεί τα πράγματα πίσω στο σώμα των κυττάρων. Στις νευροεκφυλιστικές διαταραχές, ένα κοινό θέμα φαίνεται να είναι ελαττώματα σε αυτό το σύστημα διακίνησης, ενδεχομένως μεσολαβούμενο όταν ο Tau δεν μπορεί πλέον να κάνει τη δουλειά του.

Η αναδρομική σηματοδότηση, αποδεικνύεται, είναι επίσης ο κύριος μηχανισμός με τον οποίο οι ιοί έρπη και λύσσα μολύνουν το νευρικό σύστημα. Ειδικότερα, ταξιδεύουν προς τα πίσω μέσα από νευρικά κυκλώματα, τα οποία πολλοί στη λογοτεχνία έχουν προτείνει ως εξήγηση για το πώς μπορούν να εισέλθουν στον εγκέφαλο από την περιφέρεια. Αυτή η μεταφορά διευκολύνεται ενεργά από πρωτεΐνες κινητήρων που μεταφέρουν σωματίδια ιού κατά μήκος μικροσωληναρίων.

Και αυτό είναι το μέρος όπου προτείνω κάτι με μηδενικές ενδείξεις για να το υποστηρίξουμε: Θα μπορούσε η υπερφωσφορυλίωση Tau να είναι μια προσπάθεια από το κύτταρο να σταματήσει την πρόοδο ενός ιού; Εναλλακτικά, θα μπορούσε η υπερφωσφορυλίωση Tau να είναι ένας μηχανισμός που χρησιμοποιεί ιούς για να καταστήσει την αξονική μεταφορά πιο αποτελεσματική; Είναι ενδιαφέρον ότι αποδείχθηκε πριν από χρόνια ότι η μόλυνση από έρπητα προκαλεί υπερβολική φωσφορυλίωση του Tau. Παρά το εύρημα αυτό, η απόδειξη της λειτουργίας του Tau στη ρύθμιση της μεταφοράς του νάρθηκα ήταν αναμεμειγμένη, αλλά τα πειράματα δεν φαίνεται να έχουν επικεντρωθεί στην υπόθεση του ιού.

Επιστροφή στη Γήρανση της Βιολογίας

Καθώς οι καρδιακές παθήσεις και η νόσος του Alzheimer θεωρούνται αμφότερες ως ασθένειες γήρανσης, είναι χρήσιμο να επανεξετάσουμε την κυτταρική κατανόηση του τι είναι η γήρανση. Η γήρανση έχει πολλά χαρακτηριστικά γνωρίσματα, αλλά ένα κυρίαρχο μοντέλο επικεντρώνεται σε μια κατάσταση που ονομάζουμε κυτταρική αναπαραγωγική γήρανση, στην οποία ένα κύτταρο καθίσταται μόνιμα ανίκανο να διαιρείται. Αυτό θεωρείται ευρέως ότι είναι ένας αμυντικός μηχανισμός κατά του καρκίνου, αλλά έχει αποδειχθεί ότι τα γηρασμένα κύτταρα εκκρίνουν μια ποικιλία φλεγμονωδών μορίων που μπορούν να κάνουν έναν ολόκληρο ιστό άρρωστο. Έχει επίσης αποδειχθεί σε μοντέλα ποντικών ότι απλά η αφαίρεση αυτών των ηλικιωμένων κυττάρων μπορεί να αυξήσει τη διάρκεια ζωής έως και 35%! Δεν είναι έκπληξη το γεγονός ότι η εύρεση φαρμάκων που σκοτώνουν ειδικά τα γηρασμένα κύτταρα έχει γίνει μια νέα αναπτυσσόμενη βιομηχανία. (Βλέπε Βιοτεχνολογία Ενότητας)

Όπως αναφέρθηκε στο τελευταίο μας επεισόδιο (διαβάζουμε, σοβαρά!), Ένας κοινός δείκτης για την κυτταρική γήρανση είναι το γονίδιο p14 / p16, το οποίο είναι ο κορυφαίος γενετικός συσχετισμός για την καρδιακή νόσο και συγκεκριμένα λειτουργεί για να παγώσει τον κυτταρικό κύκλο μεταξύ του G / S μεταβάσεις. Αυτή η οδός σημείων ελέγχου κύκλου κυττάρων εκμεταλλεύεται πολλοί ιοί προκειμένου να μεγιστοποιηθεί ο αναδιπλασιασμός και να ελαχιστοποιηθεί ο κυτταρικός θάνατος, συμπεριλαμβανομένου του HSV-1.

Ο δεύτερος κοινός δείκτης για την κυτταρική γήρανση που έχει αγκαλιάσει η γηράσκουσα ερευνητική κοινότητα είναι η δραστηριότητα της «γήρανσης της γήρανσης που σχετίζεται με τη γήρανση». Για πολλά χρόνια, αυτό χρησιμοποιήθηκε ως ένας αξιόπιστος δείκτης για τη χρώση των γηρασμένων κυττάρων, αλλά τελικά εντοπίστηκε σε ένα ειδικό γονίδιο GLB1, το οποίο είναι ένζυμο λυσοσωματικής βήτα-γαλακτοσιδάσης. Σπάνιες μεταλλάξεις σε αυτό το γονίδιο προκαλούν την GM1-γαγγλιοσίδωση, μια ασθένεια στην οποία τα GM1 γαγγλιοζίτες συσσωρεύονται στον εγκέφαλο. Το GM1, μπορείτε να το θυμάστε, θεωρείται το κύριο διακριτικό λιπίδιο που περιέχεται στις σχεδίες μεμβράνης.

Η επικεφαλής ομάδα λιπιδίων GM1 αποτελείται από ζάχαρη γαλακτόζης και ένα ειδικό σάκχαρο που ονομάζεται Ν-ακετυλενοευραμινικό οξύ, το οποίο ονομάζεται επίσης "σιαλικό οξύ". Διάφοροι ιοί, συμπεριλαμβανομένης της γρίπης, δεσμεύονται ειδικά με μόρια GM1 σε αυτές τις ομάδες επικεφαλής. Κατά ειρωνικό τρόπο, οι ιοί της γρίπης εκμεταλλεύονται ένα ένζυμο που αποικοδομεί το νευραμινικό οξύ, τη νευραμινιδάση, για να διευκολύνει αυτή τη δέσμευση και να επιτρέψει την είσοδο κυττάρων. Η έκδοση αυτής της πρωτεΐνης είναι η "Ν" στις ονομασίες στέλεχος της γρίπης όπως "H5N1".

Δεδομένου ότι κατά την τελευταία εγγραφή μας συζητήσαμε πώς η έκφραση και ο αποκλεισμός του κυτταρικού κύκλου p14 / p16 μπορούν να αξιοποιηθούν από ιογενείς λοιμώξεις, μπορεί να είναι ότι η υπερέκφραση της βήτα-γαλακτοσιδάσης (GLB1) που σχετίζεται με τη γήρανση είναι παρόμοια σημαντική αντιπυρική άμυνα. Με την υποβάθμιση του πληθυσμού των γαγγλιοειδών GM1 σε ένα κύτταρο, αυτό μπορεί δυνητικά να περιορίσει την είσοδο του ιού με τον ίδιο τρόπο που το συσσωματωμένο βήτα-αμυλοειδές μπορεί να εμποδίσει την εξαγωγή δεσμεύοντας την εξωτερική επιφάνεια του κυττάρου.

Αυτή η δεύτερη σύνδεση μεταξύ κυτταρικής γήρανσης και ιικής αντιγραφής δικαιολογεί την παρακολούθηση και κατά προτίμηση την επικοινωνία μεταξύ του πεδίου γήρανσης και του τομέα της ιολογίας.

============ Στο κλείσιμο

Έχουμε κατηγορήσει άσχημα τον καλό φίλο μας LDL, ο οποίος ήταν πάντα εκεί για να παραδώσει τη χοληστερόλη στους περιφερειακούς ιστούς που το χρειάζονται; Είναι πιθανό να έχουμε πάρα πολύ σταθεροποιημένες σε απλές απαντήσεις για να εξηγήσουμε όλα τα κοινά μας προβλήματα υγείας και, ως εκ τούτου, να μοιραστούμε τις απλές λύσεις (όπως δίαιτες με χαμηλή περιεκτικότητα σε υδατάνθρακες ή χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά), όταν στην πραγματικότητα πρέπει να επικεντρωθούμε σε πιο εξαντλημένες εξηγήσεις για αυτό που μας σκοτώνει;

Ίσως πρέπει να σταματήσουμε να πυροβολούμε τον αγγελιοφόρο και ενώ βρισκόμαστε σε αυτό, σταματήστε να κατηγορούμε ασθενείς για τις διαιτητικές επιλογές τους;

================

Rorty: Δεν έχω τίποτε άλλο παρά κακές αναμνήσεις για αυτές τις λιποπρωτεΐνες Mick. Κάθε φορά που εμφανίζονται, φαίνεται ότι η αθηροσκλήρωση αναπτύσσεται και μια καρδιακή προσβολή τελικά καταστρέφει τα πάντα.
Mick: Αυτό οφείλεται στα παράσιτα Rorty! Αυτοί οι ιοί κρύβονται μέσα στις λιποπρωτεΐνες μας για να γλιστρήσουν γύρω από το σώμα μας. Μας έχουν πείσει ακόμη και να επιτεθούμε στους φίλους μας, μέσω αυτοάνοσων αντιδράσεων!
Ας πάμε, έχουμε πολλά από τα υγιή μας λιποσφαίρια για να εξοντώσουμε.

=================